장기이식 후 부작용, 거부반응으로 인한 면역억제제 복용
- 건강 정보
- 2014. 10. 29. 11:35
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개요
1. 장기이식과 면역
장기이식이란 환자의 장기가 망가져서 더 이상 제 기능을 하지 못하는 상황에서 기존의 치료법으로는 회복이 어려워 생명을 잃을 수도 있는 상황에 놓인 각종 말기질환자의 장기를 건강한 다른 사람의 장기로 대체·이식하여 그 기능을 회복시키는 치료법입니다. 이러한 장기이식의 개념은 오래전부터 의학자들이 가지고 있었지만, 수술 이후 이식된 장기를 환자의 몸의 면역체계가 이물질로 인식하고 받아들이기를 거부하고 공격해서 이식한 장기나 조직이 살아남지 못하는 ‘거부반응’이라는 거대한 장벽에 부딪치게 되었습니다. 하지만 연구 끝에 이러한 거부반응이 각 사람이 가지고 있는 고유의 면역체계로 인해 발생하는 문제라는 것을 알게 되었습니다.
면역체계는 외부에서 침입한 이물질이나 병균에 대항하여 우리 몸을 보호하는 역할을 합니다. 우리 몸의 면역체계는 일반적으로 우리 몸을 구성하는 물질들은 우리 몸으로 인식하여 공격하지 않습니다. 하지만, 외부에서 들어온 물질들에 대해 면역체계는 이들을 외부물질로 인식하고 몸을 보호하기 이 외부물질을 공격하고 물리치게 됩니다. 이렇게 면역체계가 외부물질을 공격하여 나타나는 반응을 염증반응이라고 하며, 박테리아나 바이러스, 곰팡이균 등 다양한 병균이 몸속에 침입하거나 상처가 날 때 염증반응이 발생합니다. 이렇게 체내에 들어온 외부물질들이 이물질로 인식되면 백혈구와 대식세포가 이들에 달려들어 잡아먹게 됩니다. 따라서 장기이식 과정에서 이식되는 장기나 조직이 다른 이에게서 받는 경우 면역체계는 이물질로 인식하여 공격하고 파괴하는 데 이를 ‘거부반응’이라고 합니다.
거부반응이 발생하면 다양한 증상이 나타날 수 있습니다. 간을 이식받은 경우 혈액 중 간기능 수치(GOT, GPT, 빌리루빈)가 상승하고 발열, 피로, 식욕부진, 복통이나 복수와 같은 증상으로 나타날 수 있고, 신장을 이식받은 경우 혈액 속 크레아티닌 수치가 상승하거나 소변량의 감소, 부종이나 혈압 조절 이상과 같은 증상으로 나타날 수 있습니다
이러한 거부반응은 나타나는 시기에 따라 이식한지 수 분에서 수 일내로 발생하는 1) 초급성 거부반응과 3~6개월 이내에 발생하는 2) 급성 거부반응, 그리고 수 개월에서 수 년이 지난 후 발생하는 3) 만성 거부반응으로 나눌 수 있습니다.
하지만 이러한 우리 몸의 면역체계가 이식된 장기를 공격하지 않도록 면역체계를 억제하는 면역억제제를 복용하여 이러한 거부반응을 예방할 수 있습니다.
2. 면역 반응의 시작
우리몸 안에 있는 면역 세포가 외부 물질을 인식하는 과정은 크게 두 가지로 나눌 수 있습니다. 첫 번째 방법은 비특이성 반응으로서 피부나 구강 내의 점막, 콧구멍의 털, 입속의 침, 위산 등이 있는데 이 체계는 외부침입 항원에 대한 인식능력이 없어서 거부반응과는 관계가 없습니다.
두 번째 방법은 특이성 반응으로 외부에서 들어온 특정 물질(항원)만을 이물질로 인식하고 여기에 ‘항체’라고 하는 우리몸 안에서 면역체계를 담당하는 물질들이 결합하여 이물질을 파괴하게 됩니다. 이러한 항원과 항체가 서로 결합하기 위해서는 결합부위가 꼭 들어맞는 구조를 가져야 하며, 이러한 결합부위의 구조는 항체마다 다릅니다. 따라서 특이성 면역반응이 나타나기 위해서는 외부에서 들어온 항원과 우리몸의 항체가 마치 자물쇠와 열쇠처럼 꼭 들어맞는 구조가 필요합니다.
장기이식을 받은 수혜자의 몸 안에서는 기증자의 장기가 가지고 있는 항원(조직적합성 항원)이 ‘남의 것’으로 인식되어 거부라는 면역 반응을 진행하게 됩니다. 따라서, 장기이식을 하게 되는 경우 이식 후 거부반응을 방지하고 합병증을 예방하기 위해 반드시 기증장기의 조직적합성 항원을 검사합니다.
3. 이식 전 시행하는 면역 검사
이식에 관련된 항원은 조직적합성 항원은 크게 주조직적합성 항원계와 부조직적합성 항원계 두 그룹으로 나눕니다. 이식 후 주요 거부반응과 연관이 깊은 주조직적합성 항원에는 염색체 6번에 존재하는 인간 백혈구 항원(Human leukocyte antigen: HLA)과 적혈구 표면에 존재하는 혈액형 항원(ABO 항원)이 있습니다. 따라서 이식 전에 ABO 혈액형 검사와 HLA 교차검사를 시행하여 이식 후 발생할 수 있는 초급성 거부반응을 예방하고, 항원불일치로 인한 심각한 거부반응이나 합병증을 줄여야 합니다.
ABO 혈액형 검사를 통해 동일한 혈액형 사이에 이식할 때는 문제가 없고, 동일하지 않더라도 수혈이 가능한 혈액형, 예를 들어 O형이 A형이나 B형의 수혜자에게 기증 시에는 이식이 가능하긴 하나 용혈현상과 같은 부작용에 의해 이식된 장기에 손상이 발생할 수 있습니다. 혈액형이 완전히 불일치한 경우는 초급성 거부반응이 일어나게 됩니다. 혈액형이 부분적으로 일치하지 않을 경우는 다른 처치를 통해 이식할 수 있습니다.
HLA 검사에는 HLA 항원형을 검사하는 것과 기증자와 수혜자 사이의 HLA 교차검사가 있는데, HLA 항원이 일치하는 숫자가 많을수록 급성 거부반응이 적고, 이식한 장기의 생존율이 향상됩니다. 교차검사는 수혜자의 혈액내에 기증자의 HLA 항원에 반응하는 항체의 유무를 검사하는 것입니다. 여러가지 검사법과 더욱 정밀한 검사가 개발되어 이식전에 초급성 거부반응의 발생가능성을 미리 제거하는데 도움을 주고 있습니다.
출처: 국가건강정보포털
면역억제제 치료
면역억제제를 복용하는 치료에서 가장 중요한 점은 ‘얼마나 약물치료를 잘 지키는가’ 입니다. 이에 따라 이식한 장기의 생존 성적이 좌우됩니다. 이식 후 초기 약물치료에 잘 따르던 환자가 1년 2년 지나면서 약을 한두 번 먹지 않아도 별 증상에 변화가 없는 것을 경험하면 병원에 오는 것을 자의로 중단하거나 규칙적인 약물 복용을 잘 지키지 못하는 경우를 종종 볼 수 있습니다. 그러나 이렇게 자의로 약물치료를 중단하거나 불규칙하게 약물을 복용하면 이식 장기에 손상이 유발되고, 결국에 장기를 재이식을 해야 하거나 사망에 이르는 결과를 초래할 수 있습니다.
거부반응은 이식 후 언제라도 나타날 수 있기 때문에 이를 예방하기 위해서는 현재로선 평생 면역억제제를 복용해야 하며, 규칙적인 약물치료를 지키는 것이 중요합니다.
1. 면역억제제 치료의 원칙
면역억제제 치료의 원칙은 환자가 효과를 최대로 유지하면서 최소용량의 약물복용을 유지하는 것입니다. 하지만 면역억제제로 인해 다양한 부작용이 발생할 수 있습니다. 면역억제제는 암을 일으킬 수 있고, 인체 면역이 떨어져서 감염이 쉽게 발생할 수 있으며, 신장이나 간 기능에 부담을 줄 수 있습니다. 따라서 이런 면역억제제로 인한 부작용을 줄이기 위해서는 가능한 적은 유지용량으로 약물을 복용하도록 조절하는 것이 중요합니다.
일반적으로 이식 후 6개월 정도까지는 초기에 흔히 발생하는 급성 거부반응을 예방하기 위해서 각종 면역억제제를 고용량으로 사용하지만, 이후 서서히 양을 줄여나가게 됩니다. 일부 독성이 있는 약물은 조기에 중단하거나 양을 줄이는 방법을 이용합니다.
면역억제제 요법은 지난 수 십 년간 신약과 기존과 다른 계열의 제제가 등장해 상당한 변화가 일어났습니다. 이식 후 관리를 최적화하기 위한 면역억제제들 사용에도 변화가 생겼습니다.
대표적으로 서로 다른 방법으로 작용하는 2~3가지 다른 면역억제제들을 동시에 사용하는 병용요법을 들 수 있습니다. 이렇게 여러 개의 다른 면역억제제를 병용하는 이유는 첫째 한 개의 약제만으로는 충분히 모든 면역 과정을 차단시킬 수 없다는 점이고, 둘째 병용요법을 하면 각각의 약제 투여량은 줄어들어서 부작용은 감소하지만, 약의 효과는 증가시킬 수 있기 때문입니다. 과거에는 스테로이드와 아자치오프린(azathioprine) 두 가지 약제를 함께 사용하는 2자 병용치료를 했지만 지금은 칼시뉴린 엑제제 계열의 약제들 중 한 개(사이클로스포린(cyclosporine), 타크로리무스)와 마이코페노릭 산(mycophenolic acid, MPA) 그리고 스테로이드를 함께 사용하는 3자 병용요법을 널리 사용하고 있습니다.
또한 시롤리무스(sirolimus)와 에베로리무스(everolimus), 리툭시맙(rituximab)와 같은 새로운 약물들이 개발되어서 기존 면역억제제들의 독성이 심하게 나타나는 경우, 기존의 면역억제제들을 대체하거나 최소량으로 사용할 수 있게 되어서, 면역억제제 사용 시 선택범위가 훨씬 다양해졌습니다.
2. 면역억제제의 종류
1) 아자치오프린
아자치오프린은 주로 다른 면역억제제에 추가하여 사용됩니다. 하루에 1번 아침 또는 저녁 식후 30분에 복용합니다.
골수 억제작용 때문에 백혈구 숫자가 감소하고 빈혈이나 혈소판 감소도 동반됩니다. 그 외에도 위장장애와 간염에 의한 황달과 같은 부작용이 나타날 수 있습니다.
2) 스테로이드(프레드니솔론, 소론도)
1960년대 이후 가장 오랫동안 사용되어온 면역억제제로서 급성 거부 반응 치료와 면역억제 유지 요법에 광범위하게 사용되었으나 최근 여러 가지 부작용 때문에 스테로이드를 조기에 중단하는 방법, 스테로이드 감량요법 등을 시도하고 있습니다.
대표적인 부작용으로 속쓰림, 혈압 상승, 혈당 상승, 여드름과 피부 발적, 부종, 쿠싱형 얼굴(얼굴이 동그랗게 보름달처럼 변하는 증세) 등이 있습니다. 이식 후 단기간에 대량의 스테로이드가 투여됨으로 인해 당뇨병, 골다공증, 소아에서 성장장애 등이 발생할 수 있으며, 약물 용량에 비례하여 다양한 부작용이 발생합니다. 장기 복용 시에는 성장지연, 골다공증, 체중증가가 나타날 수 있습니다.
3) 칼시뉴린(calcineurin) 억제제 계열의 약물
(1) 사이클로스포린(뉴오날, 사이폴-엔, 젠그라프)
1980년대 초부터 신장이식에 사용된 사이클로스포린은 강력한 면역억제제로 이식 후의 거부 반응을 예방하기 위해 사용합니다.
사이클로스포린은 식사와 관계없이 12시간 간격으로 일정한 시간에 하루에 두 번 복용하며 경구용 캅셀제의 용량은 100mg과 25mg 2가지 용량이 있으므로 처방받은 약의 용량을 정확히 알고 복용해야 합니다.
시럽제를 복용할 때는 우유, 오렌지 주스와 같은 음료에 섞어서 복용할 수 있으며, 자몽주스는 이 약의 흡수에 영향을 끼치므로 피해야 합니다.
시럽을 음료수와 함께 유리컵에 넣고 금속으로 된 숟가락으로 저어 섞은 다음 바로 마시고, 한번 더 음료수를 넣고 유리컵을 흔들어 준 후 마십니다. 이 때 플라스틱 용기를 사용하면 약효가 떨어지므로 사용하지 않도록 합니다.
대표적인 부작용으로는 신장기능 저하, 혈압상승, 두통, 고지혈증, 구토, 다모증, 잇몸 증식, 혈당상승, 감염, 열감 등이 있습니다.
용량과 비례해서 부작용이 늘어나기 때문에 반드시 약물농도를 측정해 가면서 제시된 농도 내에서 사용하는 것이 좋습니다.
약물의 농도는 최저 혈중농도(약물 복용후 12시간에 측정) 또는 복용후 2시간째에 측정하여 사이클로스포린의 용량을 결정합니다. 이것은 이 약제의 신독성과 직접 연관이 있으므로 철저히 따라야 합니다.
(2) 타크로리무스(프로그라프, 타크로벨)
타크로리무스는 사이클로스포린과 유사하게 작용하여 장기이식 후 거부 반응을 억제하는 목적으로 사용하는 약으로 사이클로스포린의 10-100배의 효능을 가진다고 알려져 있습니다. 따라서 이식 후 약의 농도측정에 의한 용량조절에 더 세심한 노력을 기울여야 합니다.
음식과 함께 복용할 경우 약물의 흡수에 지장이 있으므로, 반드시 빈 속에 복용해야 합니다. 12시간 간격으로 하루 2번, 복용 시간은 식전 1시간 또는 식후 2시간이 좋습니다. 최근에는 12시간 간격으로 먹던 프로그라프를 하루 일회 복용으로 약물농도를 유지할 수 있도록 약제가 개발되어 나와 있습니다.
타크로리무스 캅셀제에는 1mg, 0.5mg, 0.25mg 3가지 용량이 있으며 혈중농도 검사에 따라 처방받은 약의 용량을 정확히 알고 복용해야 합니다.
대표적인 부작용으로는 신장기능 저하, 혈압 상승, 혈당 상승, 손떨림, 탈모 등이 있습니다. 초기 고용량 투여 시 속 구토, 두통, 손떨림 등이 나타날 수 있으나 점차 감소되며, 장기 복용 시 탈모가 나타날 수 있습니다. 사이클로스포린과 유사한 부작용을 보이나 특별히 신경독성, 당뇨병, 탈모증이 더 많이 생기는 것으로 알려져 있습니다.
4) 마이코페노릭 산 (셀세프트, 마이렙트, 마이폴틱)
마이코페놀릭 산은 단독으로 사용되기보다는 다른 면역억제제에 추가하여 사용됩니다. 마이코페놀릭산을 추가하여 같이 투여할 경우, 다른 면역억제제를 적게 사용해도 같은 효과를 볼 수 있어 면역억제제로 인한 신장 독성을 줄일 수 있습니다. 비슷한 계열의 약제인 아자치오프린이 모든 세포에 비선택적으로 작용하는데 반해 마이코페노릭 산은 선택적이라는 장점이 있습니다.
하루 2번 아침, 저녁으로 복용하며, 캅셀과 장용정 2가지 제형이 있습니다. 장용정의 경우 용량에 따라 약의 모양이 다르므로 처방받은 약의 용량을 정확히 알고 복용해야 합니다.
마이코페놀릭 산은 빈 속에 복용하는 것이 약물 흡수를 위해 권장되지만, 위장장애가 있는 경우에는 식후에 복용할 수 있습니다.
부작용으로 설사, 구토, 식욕감퇴와 같은 위장 장애가 흔하며, 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증과 같은 골수 억제 효과가 나타날 수 있습니다. 그리고 바이러스 감염을 증가시킵니다. 최근에 셀세프트의 위장장애를 개선하기 위해 장내에서 흡수되도록 만든 마이폴틱이 시판되어 부작용을 줄일 수 있게 되었습니다.
5) mTOR에 관여하는 약물/ 시로리무스(라파뮨R) 와 에버로리무스(설티칸R)
사이클로스포린과 같은 칼시뉴린 억제제보다 신장 독성이 적고, 당뇨병 발생이나 종양 발생이 적은 것으로 알려져 있습니다. 또한 이식 후 발생한 종양에도 사용할 수 있습니다.
1일 1회, 식사와 관계없이 일정 시간에 복용이 가능하며, 사이클로스포린과 병용하는 경우 사이클로스포린을 복용하고 4시간이 지난 이후에 라파뮨을 복용합니다.
자몽이나 자몽 주스와 함께 복용하는 것은 금하며, 다음 약 복용하기 직전 혈액검사를 시행하여 약물용량을 조절합니다.
대표적인 부작용으로 감염 위험이 증가하는 것과 고지혈증, 고혈압 발생이 증가할 수 있습니다. 또한 수술초기 창상치유가 늦어지는 부작용이 나타날 수 있습니다.
3. 면역억제제 치료 경과 관찰
면역억제제 치료는 평생 지속해야 합니다. 따라서 장기이식을 받은 경우 면역억제제를 복용하면서 정기적으로 병원을 방문하여 약물(타크로리무스, 사이클로스포린, 시롤리무스 등)의 혈중농도를 측정하기 위해 채혈을 하고, 그 결과에 따라 약물용량 조절을 시행합니다. 같은 양의 면역억제제를 복용하더라도 사람마다 혈중농도가 다르기 때문에 다음약 복용 직전 채혈을 하고 그 결과에 따라 약물용량을 조절합니다.
혹시라도 약물치료 중 약물복용을 잊었을 때는 생각났을 때 일단 빨리 약을 복용하지만 한꺼번에 2회 용량을 복용해서는 절대 안된다는 것을 기억해야 합니다.
한편 면역억제제로 인해 감염에 대한 방어기능이 약화되기 때문에 정상인보다 쉽게 세균이나 바이러스, 곰팡이에 의한 감염이 나타날 수 있습니다. 따라서 고열이나 기침, 인후통과 같은 호흡기 감염 증상이나 자주 소변을 보거나 배뇨 시 불편감, 잔뇨감과 같은 감염을 의심할만한 증상이 나타나면 의료진을 방문하여 상의해야 합니다.
그리고 이식 후 정기적으로 혈압과 혈당을 체크하여 고혈압과 당뇨에 대한 철저한 관리를 시행하고 식이, 운동과 같은 전반적인 관리를 통해 비만이나 고지혈증 발생에 유의해야 합니다. 또한 골다공증이나 신장 기능에 대한 평가를 통해 면역억제제로 인한 부작용 예방 및 조기발견에 노력해야 합니다.
출처: 국가건강정보포털
환자들이 자주 하는 질문
1. 실제 임상에서 사용하는 거부반응치료제에는 어떤 것이 있나요?
스테로이드 충격요법에는 250mg~500 mg 의 메틸 프레드니소론을 3일간 투여하고 점차 감량합니다. 다클론 항체에 속하는 ATG(AtgamR), ALG (thymoglobR)등은 림프구나 흉선세포를 말이나 토끼에 주사하여 얻어진 항체를 사용하는 것으로 국내에서도 사용이 가능합니다.
OKT3로 알려진 단클론항체는 CD3 라는 표면항원을 가진 T림프구를 쥐에 주사하여 얻은 항체로서 1차 또는 타 구조요법에 반응이 없을 때 사용 가능합니다. 그러나 고열, 오한 등 부작용이 심하고, 바이러스 감염과 이종 감작에 의한 OKT3 항체형성이 문제가 되어 최근에는 거의 사용되지 않고 있습니다.
2. 면역억제제 중 가장 많이 사용하는 사이클로스포린과 병용했을 때 사이클로스포린의 약물농도를 증가 또는 감소시키는 약물에는 어떤 것이 있나요?
사이클로스포린의 약물농도를 낮추는 약제 중에는 딜란틴(dilantin), 페노바비탈(phenobarbital), 테그레톨(tegretol), 박트림(bactrim), 리팜핌(rifampin), 이소니아지드(isoniazid) 등이 있고, 높이는 약제는 베라파밀(verapamil), 딜티아젬(diltiazem), 케토코나졸(ketoconazole), 에리스로마이신(erythromycin), 시메타딘(cimetidine), 암포테리신 B(amphotericin B) 등이 있습니다. 이들 대부분이 면역억제 치료 중에 사용가능한 약제이기 때문에 상호작용을 감안해서 약을 증량 또는 감량해서 사용해야 합니다.
3. 선감작(presensitization)이 무엇입니까?
수혜자가 임신이나 수혈, 또는 이전에 장기이식을 받았던 경우는 동종항원에 감작이 되어 항체가 형성됩니다. 이 항체의 검출빈도는 임신이나 수혈, 이식의 횟수에 따라 증가합니다. 이런 환자는 이식후 항체매개성 거부반응을 일으킬 확률이 높아서 이식전에 수혜자의 체내에 동종항체의 정도를 확인해야 합니다.
4. 장기이식시에 골수이식을 같이 한다는 말은 무엇을 의미합니까?
장기이식을 해서 이식조직의 항원이 몸 속에 들어와도 깨닫지 못하는 수혜자가 있는데 이런 경우는 서로 다른 조직들이 한 몸 속에 공존하며 살아가는 것입니다. 이런 상황을 면역치료에 이용하기 위해 장기이식 전에 기증자의 골수를 수혜자에게 이식하여 수혜자 몸 안의 면역세포들이 이후 이식된 장기의 항원을 남의 것으로 인식하지 못하게 하는 것입니다.
5. 향후 면역 치료의 방향은 어떤 것들이 있나요?
면역치료의 목적이 이식 장기의 항원을 인식하지 못하게 하도록 면역 체계를 억제하는 것입니다. 따라서 이상적으로는 수혜자가 기증조직에 대해 내성을 갖게 해주는 면역관용 상태를 만들거나, 외부 이식 항원에 반응을 하지 않도록 해주는 면역 무반응 상태를 만들어 주는 것입니다.
기증자 항원을 반복적으로 수혜자에게 노출시켜서 자기 것인 것처럼 인식하게 해주는 탈감작법, 기증자의 골수세포를 함께 이식해주어 수혜자 체내에 기증자와 수혜자 면역세포가 공존하게 하여 기증자의 항원을 인지하지 못하게 하는 방법, 기증자의 T세포를 모두 파괴시키는 방법, T세포수용체와 항원이 결합할 때 보조자극신호 체계의 차단으로 제1차 신호만 전달받은 T세포가 무반응 상태로 빠지게하는 등의 이론적인 방법은 가능하고 일부는 임상 적용중에 있습니다.
출처: 국가건강정보포털
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